Биофизические механизмы регуляции активности мембранных белков, ассоциированных с множественной лекарственной устойчивостью лимфоцитов человека
Известно,  что  основным  методом  лечения  онкогематологических  заболеваний является  интенсивная  химиотерапия.  Однако,  несмотря  на  высокий  процент ремиссий, количество пациентов-долгожителей оказывается не таким значительным [Roth et al., 2013]. Кроме того, что химиотерапия может являться причиной тяжёлых побочных эффектов, особенно у пожилых людей [Robak, 2007], её неэффективность может  обуславливаться  феноменом  множественной  лекарственной  устойчивости (МЛУ) –  невосприимчивости  клеток  опухоли  одновременно  к  целому  ряду лекарственных  средств  с  широким  спектром  механизмов  воздействия  на внутриклеточные  мишени.  Это  явление  связывают  с  функционированием  АТФ-зависимых транспортеров суперсемейства ABC, которые снижают внутриклеточную концентрацию  лекарственных  соединений  путем  их  выброса  из  клеток  с использованием энергии гидролиза АТФ [Ставровская, 2003]. К настоящему времени у  человека  выявлено 48  представителей ABC  суперсемейства  с  различными физиологическими  функциями  и  лишь  три  из  них (P-гликопротеин (P-gp),  белок множественной лекарственной резистентности 1 (MRP1) и белок, ответственный  за резистентность  клеток  рака  молочной  железы (BCRP))  непосредственно  связаны  с фенотипом МЛУ [Szakacs et al., 2008].  
Конститутивная экспрессия транспортеров МЛУ отмечена во многих органах и тканях  организма  человека [Leslie et al., 2005],  в  том  числе  и  в  лимфоцитах периферической  крови [Meaden et al., 2002] (за  исключением BCRP [Giraud et al., 2008]), однако, их физиологическая функция до сих пор точно не определена [Fukuda et al., 2012].  Тем  не  менее,  значимость  роли ABC  транспортеров  в  поддержании клеточного гомеостаза подчеркивает тот факт, что почти треть дефектных ABC генов человека связана с заболеваниями [Dean, 2005].  
В  последнее  десятилетие  появились  экспериментальные  данные  о  тесной взаимосвязи  между  прогрессированием  опухолей  и  клеточным  редокс-балансом [Wartenberg et al., 2005;  Ермакова, 2005].  Показано,  что  изменение  окислительно-восстановительного  баланса  играет  ключевую  роль  в  ответной  реакции  клетки  на воздействие противоопухолевых агентов и является важным регулятором экспрессии белков-транспортеров, ассоциированных с МЛУ [Kuo, 2009; Jin et al., 2011]. Однако вопрос  о  влиянии  редокс-дисбаланса  в  различных  субпопуляциях иммунокомпетентных клеток человека на функциональную активность белков МЛУ
до  сих  пор  не  изучен.  Единичные  работы  в  этой  области  проводились  лишь  на клетках  мышиного  лимфолейкоза [Емельянов  и  др., 2010].  Необходимость проведения  таких  исследований  представляется  актуальной  для  объяснения возможных  неудач  традиционной  химиотерапии  и  модификации  её  протоколов  с учетом  особенностей  функционирования  транспортеров  МЛУ  при  изменении клеточного  редокс-баланса  и  разработки  в  перспективе  адекватной  стратегии.  


Тамашевский Александр Владимирович  



Средняя оценка: 4.3
Голосов: 3